Tác dụng điều trị và dự phòng ung thư gan của phức hợp alpha lactalbumin-oleic acid

Ngày: 13/03/2025 | Lượt xem: 45

Ung thư gan là một trong những bệnh nan y với tỷ lệ tử vong cao, đồng thời là một thách thức lớn trong lĩnh vực điều trị ung thư do khả năng xâm lấn nhanh và hạn chế của các liệu pháp hiện có. Trong bối cảnh đó, việc tìm kiếm một giải pháp điều trị an toàn, hiệu quả và có tính chọn lọc cao là vô cùng cần thiết. Phức hợp alpha lactalbumin-oleic acid (HAMLET/BAMLET) – được tạo thành từ sự chuyển hóa của protein alpha lactalbumin khi kết hợp với acid oleic – đã thu hút sự chú ý của cộng đồng khoa học nhờ khả năng tiêu diệt tế bào ung thư mà không gây hại cho tế bào khỏe mạnh. Bài viết dưới đây trình bày tổng quan về cấu trúc, cơ chế tác dụng cũng như các nghiên cứu tiền lâm sàng, lâm sàng của phức hợp này, đặc biệt tập trung vào nghiên cứu điều trị và dự phòng ung thư gan trên mô hình chuột.

I. Giới thiệu

Ung thư gan là một căn bệnh đầy ám ảnh trong y học hiện đại, không chỉ vì mức độ tiến triển nhanh mà còn bởi khả năng kháng với các phương pháp điều trị thông thường. Chính vì vậy, các nhà nghiên cứu luôn tìm kiếm những liệu pháp mới, có tính an toàn và hiệu quả cao. Phức hợp HAMLET/BAMLET, được hình thành từ sự “biến hóa” của protein alpha lactalbumin khi kết hợp với acid oleic, cho thấy khả năng tiêu diệt tế bào ung thư một cách chọn lọc. Điều này mở ra một hướng đi mới trong việc điều trị và dự phòng ung thư gan, khi mà phức hợp không chỉ gây độc trực tiếp lên tế bào ung thư mà còn kích thích hệ miễn dịch thông qua việc ức chế thụ thể PD-1 trên tế bào T.

II. Tổng quan về phức hợp HAMLET/BAMLET

1. Cấu trúc hóa học và quá trình hình thành

  • Alpha Lactalbumin:
    Alpha lactalbumin là một protein thiết yếu trong quá trình tổng hợp lactose của động vật có vú, bao gồm 123 acid amin, chứa 4 liên kết disulfua, và có trọng lượng phân tử khoảng 14,2 kDa. Ở trạng thái tự nhiên, protein này gắn chặt với ion canxi, giúp duy trì cấu trúc ổn định nhưng không biểu hiện tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư.
  • Chuyển hóa thành HAMLET/BAMLET:
    Khi alpha lactalbumin “mở” ra một phần, cấu trúc của nó thay đổi cho phép giải phóng ion canxi bên trong, từ đó được thay thế bằng acid oleic. Quá trình này dẫn đến sự gập lại của acid oleic bên trong cấu trúc protein, tạo nên phức hợp HAMLET/BAMLET (Human/Bovine Alpha-lactalbumin Made Lethal to Tumor cells). Sự thay đổi này chính là yếu tố cốt lõi chuyển hóa một cơ chất bình thường thành một hợp chất có khả năng gây độc tế bào ung thư một cách chọn lọc.

phức hợp Alpha lactalbumin-oleic acid

Cấu trúc hoá học của phức hợp Alpha lactalbumin-oleic acid

2. Cơ chế tác dụng của HAMLET/BAMLET

  • Cơ chế trực tiếp:
    • Tác động lên màng tế bào: HAMLET tương tác trực tiếp với màng tế bào ung thư, gây rối loạn dòng ion như Na⁺, Ca²⁺ và K⁺. Sự mất cân bằng ion này kích hoạt các tín hiệu nội bào, đặc biệt là con đường MAPK (đặc biệt là MAPK p38), dẫn đến quá trình apoptosis – một cơ chế chết tế bào được điều khiển.
    • Xâm nhập và tác động nội bào: Phức hợp HAMLET có khả năng xuyên qua màng tế bào và tích tụ trong nhân, từ đó tác động lên cấu trúc chromatin. Đồng thời, HAMLET ức chế hoạt động của proteasome 20S và gây rối loạn chức năng ty thể, bao gồm việc giải phóng cytochrome c và kích hoạt caspase – các bước then chốt trong quá trình kích hoạt apoptosis.
    • Ảnh hưởng đến liên kết tế bào: HAMLET tác động lên protein alpha-actinin, yếu đi các liên kết tế bào, tạo điều kiện cho tế bào ung thư tách rời khỏi khối u.

(A) Tác dụng của phức hợp alpha lactalbumin-olec acid trên tế bào ung thư phổi sau 2, 5, 7 và 10 phút ủ thuốc. (B) Tác dụng của phức hợp alpha lactalbumin-olec acid trên tế bào biểu mô phổi khoẻ mạnh sau 2, 7 và 15 phút ủ thuốc

(A) Tác dụng của phức hợp alpha lactalbumin-olec acid trên tế bào ung thư phổi sau 2, 5, 7 và 10 phút ủ thuốc.

(B) Tác dụng của phức hợp alpha lactalbumin-olec acid trên tế bào biểu mô phổi khoẻ mạnh sau 2, 7 và 15 phút ủ thuốc

  • Cơ chế gián tiếp: Bên cạnh tác dụng trực tiếp, HAMLET/BAMLET còn ức chế thụ thể PD-1 trên bề mặt tế bào T, giúp kích thích hệ miễn dịch. Sự ức chế này cho phép tế bào T nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư, tạo ra hiệu ứng “tác chiến đôi” khi kết hợp với cơ chế trực tiếp.

Cơ chế miễn dịch tế bào T bằng con đường ức chế thụ thể PD-1 của alpha lactalbumin-oleic acid .

Cơ chế miễn dịch tế bào T bằng con đường ức chế thụ thể PD-1 của alpha lactalbumin-oleic acid.

3. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã có

  • Ung thư bàng quang:
    Các nghiên cứu tiền lâm sàng trên mô hình chuột cho thấy, khi HAMLET được tiêm truyền trực tiếp vào bàng quang, nó làm giảm kích thước khối u và kéo dài thời gian lưu lại của phức hợp trong bàng quang của chuột ung thư. Thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân ung thư bàng quang cũng khẳng định khả năng bong tróc tế bào ung thư mà không gây tổn thương cho mô lành.
  • Ung thư não (GBM):
    Trên mô hình chuột cống nude được cấy ghép khối u nguyên bào thần kinh đệm, HAMLET đã chứng minh được khả năng giảm thể tích khối u và trì hoãn sự xuất hiện của triệu chứng áp lực nội sọ, từ đó mở ra triển vọng cho ứng dụng trong điều trị ung thư não.
  • Ung thư trực tràng tiêu hoá:
    Nghiên cứu sử dụng HAMLET qua đường uống trên chuột Apc(Min)(/+) cho thấy số lượng khối u polyp giảm, quá trình tăng sinh tế bào bị ức chế và thời gian sống sót của chuột được kéo dài, chứng tỏ tác dụng dự phòng hiệu quả đối với các khối u tiêu hoá.
  • Các ứng dụng lâm sàng khác:
    HAMLET cũng đã được ứng dụng trong điều trị u nhú ngoài da do HPV, cho thấy giảm đáng kể khối lượng u và loại bỏ các đoạn gen E6/E7 của virus HPV. Ngoài ra, nghiên cứu với alpha1-oleate trên bệnh nhân ung thư bàng quang đã ghi nhận sự giảm kích thước khối u mà không xuất hiện phản ứng độc hại, khẳng định tính an toàn của phức hợp.

III. Nghiên cứu điều trị và dự phòng ung thư gan bằng alpha lactalbumin-oleic acid

1. Phương pháp nghiên cứu

  • Đối tượng và mô hình thử nghiệm:
    Nghiên cứu được tiến hành trên mô hình chuột ICR đực, 6 tuần tuổi, với trọng lượng trung bình 22 ± 2 g, tổng số 60 con. Mục tiêu là tạo ra mô hình ung thư gan tiền lâm sàng bằng cách sử dụng tác nhân gây ung thư – dimethylnitrosamine (DEN).
  • Quy trình tạo mô hình và phân nhóm điều trị:
    • Nhóm chứng bệnh lý:
      Chuột được tiêm màng bụng DEN với liều 15 μg/gram thể trọng, tiêm 1 lần/tuần trong 6 tuần liên tiếp (ngày 1, 7, 14, 21, 28, 35) và tiếp theo là các mũi tiêm vào các ngày 140, 150, 160, 170. Nhóm này nhằm tạo ra tình trạng ung thư gan làm chuẩn so sánh cho các nhóm được điều trị.
    • Nhóm điều trị:
      Chuột được áp dụng quy trình tiêm DEN như nhóm chứng. Tuy nhiên, từ ngày 21 đến ngày 190, các con chuột được cho uống phức hợp alpha lactalbumin-oleic acid với liều 1 g/kg/ngày thông qua kim đầu dò. Phương pháp này nhằm đánh giá khả năng can thiệp điều trị của HAMLET khi được sử dụng ngay sau khi khối u bắt đầu hình thành.
    • Nhóm điều trị dự phòng:
      Ở nhóm này, chuột được cho uống phức hợp với liều 1 g/kg/ngày trong 7 ngày trước khi tiêm DEN, sau đó duy trì việc uống thuốc qua kim đầu dò liên tục trong toàn bộ quá trình thử nghiệm, bao gồm cả các mũi tiêm DEN (ngày 1, 7, 14, 21, 28, 35, 140, 150, 160, 170) cho đến ngày 190. Phương pháp này nhằm kiểm tra hiệu quả của việc sử dụng HAMLET từ giai đoạn ban đầu, từ đó ngăn ngừa hoặc làm chậm quá trình hình thành khối u.

2. Kết quả nghiên cứu

  • Nhóm chứng bệnh lý:
    Quan sát đại thể cho thấy gan của chuột trong nhóm này bị teo nhỏ rõ rệt với sự xuất hiện của nhiều khối u trên bề mặt. Các kết quả mô bệnh học khẳng định rằng mô gan bị tổn thương nặng và các khối u ung thư phát triển một cách nhanh chóng.
  • Nhóm điều trị:
    Gan của chuột trong nhóm điều trị có kích thước lớn hơn so với nhóm chứng, phản ánh sự đáp ứng của mô gan đối với tác động của DEN. Mặc dù số lượng khối u được ghi nhận giảm nhẹ, biểu hiện của gan vẫn cho thấy dấu hiệu xơ gan và tổn thương nhất định. Điều này cho thấy hiệu quả của HAMLET trong việc can thiệp điều trị là có nhưng chưa đạt tối ưu khi được dùng sau khi khối u đã bắt đầu hình thành.
  • Nhóm điều trị dự phòng:
    Ở nhóm dự phòng, gan của chuột cho thấy hình dạng và kích thước cải thiện đáng kể so với hai nhóm còn lại. Dù có một số dấu hiệu nhiễm mỡ, số khối u xuất hiện giảm rõ rệt. Hơn nữa, trọng lượng cơ thể của chuột cao hơn và thời gian sống sót kéo dài hơn, cho thấy hiệu quả vượt trội của việc sử dụng phức hợp HAMLET theo chế độ dự phòng trong việc duy trì cấu trúc gan và làm chậm quá trình phát triển khối u ung thư.
  • Bằng chứng số liệu và hình ảnh:
    • Hình 11 minh họa quy trình thử nghiệm, giúp độc giả hình dung rõ ràng cách thức áp dụng phức hợp trong mô hình ung thư gan.
    • Hình 12 cho thấy sự khác biệt về đại thể và vi thể của gan giữa các nhóm, với các khối u được đánh dấu rõ ràng.
    • Hình 13 cung cấp số liệu biểu đồ về tỉ lệ sống sót và trọng lượng trung bình của chuột giữa các nhóm, từ đó khẳng định lợi thế của phương pháp dự phòng.

Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng việc sử dụng HAMLET theo chế độ dự phòng (trước khi tác nhân gây ung thư được đưa vào) cho kết quả tốt hơn so với việc điều trị sau khi khối u đã hình thành. Trong khi nhóm điều trị cũng cho thấy một mức độ cải thiện nhất định qua việc giảm số lượng khối u, chỉ có nhóm dự phòng đạt được hiệu quả rõ rệt trong việc duy trì cấu trúc gan, tăng trọng lượng cơ thể và kéo dài thời gian sống sót.

Các dữ liệu thu được không chỉ khẳng định khả năng tiêu diệt tế bào ung thư một cách chọn lọc của HAMLET qua cơ chế trực tiếp và gián tiếp, mà còn chứng minh rằng việc can thiệp sớm thông qua chế độ dự phòng có thể làm chậm quá trình hình thành khối u và cải thiện đáng kể các chỉ số sinh học quan trọng.

IV. Bàn luận

Các nghiên cứu phân tử, tiền lâm sàng và lâm sàng đã khẳng định phức hợp alpha lactalbumin-oleic acid (HAMLET/BAMLET) tiêu diệt khối u một cách chọn lọc với tác dụng phụ tối thiểu. Cơ chế của nó bao gồm làm thủng màng tế bào ung thư, tương tác với alpha-actinin và liên kết với histone, gián đoạn quá trình hình thành nhiễm sắc thể, khiến tế bào ung thư tách rời khỏi khối u. Cơ chế này đã được quan sát nhanh chóng ở bệnh nhân ung thư bàng quang, với các nghiên cứu lặp lại cho thấy khả năng giảm nguy cơ tái phát khối u với độc tính cực thấp.

Alpha lactalbumin từ bò được sử dụng rộng rãi trong sữa bột và thực phẩm bổ sung, nhưng chưa được sản xuất theo chuẩn GMP cho mục đích dược phẩm. Điều này đòi hỏi phải xây dựng quy trình sản xuất công nghiệp đạt chuẩn GMP cùng với các thử nghiệm lâm sàng mở rộng trên nhiều loại ung thư như đại trực tràng, dạ dày, phổi, cổ tử cung, gan, vú và hạch bạch huyết. Với chi phí thấp và tính an toàn đã được khẳng định, HAMLET/BAMLET có tiềm năng trở thành lựa chọn điều trị đột phá.

Hơn nữa, phức hợp này dự kiến sẽ được thử nghiệm lâm sàng trên ung thư cổ tử cung và bệnh ngoài da do HPV gây ra tại Việt Nam, khi mà hiện nay vẫn chưa có thuốc đặc trị hiệu quả. Nhờ nguồn gốc từ sữa – một nguyên liệu an toàn, kể cả với trẻ sơ sinh – alpha lactalbumin-oleic acid được đánh giá là liệu pháp duy nhất không gây độc tính hay tác dụng phụ nghiêm trọng, đồng thời có khả năng dự phòng hiệu quả các loại ung thư tiêu hoá.

V. Kết luận

Các nghiên cứu đã chứng minh rằng phức hợp HAMLET/BAMLET không chỉ tiêu diệt tế bào ung thư một cách chọn lọc thông qua cơ chế làm thủng màng, tương tác với alpha-actinin và gián đoạn sự hình thành nhiễm sắc thể ung thư, mà còn kích thích hệ miễn dịch nhờ ức chế thụ thể PD-1 trên tế bào T. Những đặc điểm này đã được minh chứng qua các nghiên cứu phân tử, tiền lâm sàng và lâm sàng, đặc biệt là ở bệnh nhân ung thư bàng quang, giúp giảm nguy cơ tái phát khối u và duy trì mức độ độc tính thấp.

Với nguồn gốc an toàn từ sữa, HAMLET/BAMLET hứa hẹn sẽ là một liệu pháp điều trị và dự phòng ung thư gan cũng như các loại ung thư khác với hiệu quả cao và chi phí hợp lý. Tuy nhiên, để đạt được tiêu chuẩn làm thuốc, cần phải xây dựng quy trình sản xuất công nghiệp đạt chuẩn GMP và tiến hành thêm nhiều thử nghiệm lâm sàng trên các loại ung thư như ung thư đại trực tràng, dạ dày, phổi, cổ tử cung, vú và hạch bạch huyết. Nhờ đó, HAMLET/BAMLET có thể trở thành giải pháp điều trị đột phá trong tương lai, mang lại hiệu quả điều trị và dự phòng an toàn cho bệnh nhân ung thư trên toàn thế giới.

Tài liệu tham khảo

1. HÅKANssoN A, Zhivotovsky B, Orrenius S, SABHARwAL H, Svanborg C. Apoptosis induced by a human milk protein. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1995;92(17):8064-8.
2. Svensson M, Håkansson A, Mossberg A-K, Linse S, Svanborg C. Conversion of α-lactalbumin to a protein inducing apoptosis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2000;97(8):4221-6.
3. Nadeem A, Sanborn J, Gettel DL, James HC, Rydström A, Ngassam VN, et al. Protein receptor-independent plasma membrane remodeling by HAMLET: a tumoricidal protein-lipid complex. Scientific reports. 2015;5(1):16432.
4. Tran HT, Wan MLY, Ambite I, Cavalera M, Grossi M, Háček J, et al. BAMLET administration via drinking water inhibits intestinal tumor development and promotes long-term health. Scientific Reports. 2024;14(1):3838.
5. Mossberg A-K, Hou Y, Svensson M, Holmqvist B, Svanborg C. HAMLET treatment delays bladder cancer development. The Journal of urology. 2010;183(4):1590-7.
6. Hien TT, Ambite I, Butler D, Wan MLY, Tran TH, Höglund U, et al. Bladder cancer therapy without toxicity—a dose‐escalation study of alpha1‐oleate. International journal of cancer. 2020;147(9):2479-92.

Cùng chủ đề